2023年1月17日，中国国家药品监督管理局（NMPA）公示批准斯鲁利单抗联合卡铂和依托泊苷用于一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的适应证上市申请，为中国患者提供了免疫治疗新选择。该适应证的获批是基于吉林省肿瘤医院程颖教授牵头开展的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（ASTRUM-005研究）的卓越成果。ASTRUM-005研究中，斯鲁利单抗联合化疗方案多次刷新了ES-SCLC一线治疗的中位总生存期（OS）获益，斯鲁利单抗也成为了首个经Ⅲ期临床试验证实能够显著改善ES-SCLC生存结局的PD-1抑制剂，在领域内产生了“震撼弹”式的影响。 值此获批之际，特别邀请Leading PI程颖教授接受专访，分享研究成果，畅谈斯鲁利单抗获批ES-SCLC一线治疗适应证的意义，指导临床实践。 程颖 教授 一级教授，国家临床重点专科学科带头人 博士研究生导师 博士后工作站导师 享受国务院特殊津贴 卫健委突出贡献中青年专家 吉林省癌症中心主任 吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任 吉林省肺癌诊疗中心主任 中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长 CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员 CSCO临床研究专家委员会候任主任委员 中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员 CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员 CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员 中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员 中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员 国家卫健委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员 吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员 吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员 Q1：小细胞肺癌（SCLC）领域传来重磅消息，基于您牵头开展的ASTRUM-005研究，斯鲁利单抗获批了国内ES-SCLC的一线治疗适应证。请您结合近年来ES-SCLC的治疗进展，谈谈该适应证获批对ES-SCLC的治疗格局有何影响。 程颖教授：作为肺癌领域中侵袭性强、进展迅速、预后差的一种亚型，SCLC的治疗进展非常缓慢。过去的30多年中，尽管研究者也在不断探索，依托泊苷联合铂类的双药化疗方案作为ES-SCLC的一线治疗的标准方案，8~10个月中位生存时间一直难以超越，SCLC迫切需要新的治疗以改善生存。免疫治疗的发展为SCLC的治疗带来了希望，两款PD-L1抑制剂联合化疗让ES-SCLC的生存超过了1年，与标准化疗相比为ES-SCLC带来2个月左右的生存改善。但两款PD-L1抑制剂带给SCLC的生存获益仍然有限，同样针对PD-1/PD-L1免疫检查点信号的PD-1抑制剂还没有证实同样能够给ES-SCLC带来生存获益，而且来自亚裔尤其是中国SCLC免疫治疗的数据还非常有限，免疫治疗需要在SCLC领域开展更多的探索。 在这样的背景下，我们牵头开展了一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究——ASTRUM-005研究，评估我国自主研发的PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性。ASTRUM-005研究以突破性的结果横空出世，在2022年ASCO年会上首次公布结果就获得了国内外学术界的广泛关注，我非常欣慰。ASTRUM-005研究中斯鲁利单抗联合化疗为ES-SCLC带来前所未有的生存获益，刷新了ES-SCLC一线治疗生存获益新高度，也首次证实了PD-1抑制剂斯鲁利单抗同样能为ES-SCLC带来显著生存获益。2022年9月，ASTRUM-005研究登顶JAMA，获得了国际权威的认可，这对ES-SCLC免疫治疗而言是里程碑式的进步。2022年在ESMO ASIA大会上我们公布了ASTRUM-005研究中位随访19.8个月的数据，在意向治疗（ITT）人群中，斯鲁利单抗联合化疗组中位OS较单纯化疗组延长4.7个月，达15.8个月，这是目前PD-L1/PD-1抑制剂联合化疗一线治疗ES-SCLC的临床注册Ⅲ期研究中最长的，同时在无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）方面，斯鲁利单抗联合化疗组均有显著获益。亚裔人群中，斯鲁利单抗联合化疗组的中位OS与ITT人群相似为15.9个月，PFS长达6.1个月，首次突破半年。 《CSCO小细胞肺癌诊疗指南（2022版）》鉴于ASTRUM-005研究的卓越结果，将斯鲁利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC写入指南，随着此次斯鲁利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的适应证在国内获批，这一好消息让疗效显著的更优选择触手可及，有望重塑ES-SCLC一线治疗格局，惠及更多的SCLC患者。 Q2：ASTRUM-005研究自披露数据以来，便高光不断，获得世界范围内的认可。能否请您介绍一下ASTRUM-005研究的研究设计及结果，并分享一些该研究的荣耀时刻？ 程颖教授：ASTRUM-005研究选择的是初治的ES-SCLC，纳入了来自6个国家的585例患者，按2:1比例随机分组至斯鲁利单抗联合卡铂+依托泊苷（EC方案）组（n=389例）和安慰剂联合EC方案组（n=196例），接受相应的一线治疗。4个周期后进入维持治疗阶段，两组分别采用斯鲁利单抗单药和安慰剂，直至疾病进展（PD）或出现不可耐受的毒性反应（图1）。研究按照PD-L1表达状态、是否存在脑转移以及年龄进行分层。研究的主要终点为OS，次要终点包括PFS、ORR、DoR和安全性。 图1：ASTRUM-005研究设计 期中分析时，中位随访12.3个月，斯鲁利单抗组和对照组分别获得了37.5%和51.0%的死亡事件，中位的OS分别为15.4个月和10.9个月，HR为0.63（95%CI 0.49–0.82）；两组分别有57.3%和77.0%的患者发生了疾病进展，中位的PFS分别5.7个月和4.3个月，HR为0.48（95%CI 0.38–0.59）。ESMO ASIA 2022公布的最新结果为中位随访19.8个月的数据，更新了OS、PFS、ORR、DoR、安全性以及亚裔、非亚裔亚组的结果。在ITT人群中，斯鲁利单抗组和对照组分别获得了57.3%和71.4%的死亡事件，两组中位OS分别为15.8个月和11.1个月，斯鲁利单抗联合化疗组死亡风险降低38%（HR=0.62，95%CI：0.50~0.76）；斯鲁利单抗组和对照组分别有63.8%和83.7%的患者疾病进展，中位PFS分别为5.8个月和4.3个月，斯鲁利单抗联合化疗组疾病进展或死亡风险降低53%（HR=0.47，95%CI：0.38~0.58）；经独立放射学审查委员会（IRRC）评估确认的ORR分别为68.9%和58.7%；中位DoR分别为6.5个月和4.2个月（HR=0.45，95%CI：0.35~0.59）。见图2、图3、图4。 图2：ITT人群OS结果 图3：ITT人群PFS结果 图4：ITT人群ORR、DoR结果 亚组分析显示，各亚组人群一致获益。其中亚裔人群中，两组中位OS分别为15.9个月和11.1个月，斯鲁利单抗联合化疗组死亡风险降低37%（HR=0.63，95%CI 0.49~0.81）；中位PFS分别为6.1个月和4.3个月，斯鲁利单抗联合化疗组疾病进展或死亡风险降低53%（HR=0.47，95%CI：0.37~0.61）。见图5、图6。 图5：亚裔及非亚裔人群OS结果 图6：亚裔及非亚裔人群PFS结果 安全性方面，斯鲁利单抗联合化疗组未观察到新的安全性信号，整体上可控，患者可耐受。 ASTRUM-005研究自数据发布后，便数次斩获殊荣，获得了国内外学术界的充分肯定。2022年4月，斯鲁利单抗被FDA授予治疗ES-SCLC的“孤儿药”称号，获国际认可。同月，斯鲁利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC以Ⅲ级推荐、1A类证据纳入《CSCO小细胞肺癌诊疗指南（2022版）》，获国内肯定。此后更是捷报频传，一路高歌。2022年6月，ASTRUM-005研究在ASCO 2022年会上口头报告中期分析数据。2022年9月，ASTRUM-005研究载入国际顶级学术史册，全文重磅发表于JAMA主刊。2022年12月，ASTRUM-005研究在ESMO ASIA 2022年会上口头报告最新数据，亚裔人群获益显著，中位OS和中位PFS的绝对获益均优于全组人群。今日，斯鲁利单抗获NMPA批准联合卡铂和依托泊苷用于一线治疗ES-SCLC，重塑中国ES-SCLC一线治疗格局。 Q3：随着一线治疗ES-SCLC的适应证获批，斯鲁利单抗成为了首个囊括ES-SCLC与鳞状NSCLC适应证的PD-1抑制剂，请您谈谈为何斯鲁利单抗可以在双领域取得成功。 程颖教授：斯鲁利单抗是一款由复宏汉霖自主研发的创新型PD-1抑制剂，能在ES-SCLC和鳞状NSCLC双领域均取得成功离不开其在药物结构设计和药学机制方面的多重优势。 首先，斯鲁利单抗将野生型IgG4亚类抗体的第228位丝氨酸替换为脯氨酸（S228P），避免了半分子交换现象发生，能够稳定发挥药效。第二，斯鲁利单抗的抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）、补体依赖的细胞毒性作用（CDC）和抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）效应弱，可有效保护活性T细胞，从而更好地发挥抗肿瘤作用。第三，斯鲁利单抗与PD-1的结合表位面积大，达55%，与帕博利珠单抗相近，结合位点也相似。第四，斯鲁利单抗具有高亲和力，能够更牢固地结合T细胞上的PD-1。第五，斯鲁利单抗免疫原性低，具有良好的安全性。第六，斯鲁利单抗能够增强CD4+ T细胞增殖能力和IL-2释放能力，抑瘤活性强。 Q4：对于斯鲁利单抗在SCLC领域的应用和探索前景，您有怎样的期待？ 程颖教授：前面已谈到，斯鲁利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的疗效佳，安全性良好，同时斯鲁利单抗具有可及性和经济性的优势，因此期待之后临床医生可以多选用该方案进行治疗，让临床试验中的获益真正转化为临床实践的获益。也期待随着更多适应证的获批，斯鲁利单抗联合化疗方案在指南中的推荐等级能够有所提升，进一步增强基层医生使用斯鲁利单抗的信心，使这一疗效卓越、安全可控、可及性高的治疗方案惠及更多中国ES-SCLC患者！ 鉴于斯鲁利单抗良好的疗效和安全性，在ES-SCLC一线治疗中获得成功，也期待斯鲁利单抗在SCLC领域进行更多的探索。免疫治疗在局限期SCLC的疗效和安全性是目前又一个重要的研究方向，目前斯鲁利单抗和安慰剂联合放化疗一线治疗局限期SCLC患者的Ⅲ期研究正在进行，期待能够取得好成绩。斯鲁利单抗联合其他药物治疗复发SCLC也是值得探索的方向。此外，临床医生们也可以开展一些真实世界的研究，探索斯鲁利单抗在不同的特殊人群中的疗效，使治疗更精准化。与SCLC同属于高级别肺神经内分泌肿瘤的肺大细胞神经内分泌癌缺少标准治疗选择，我们也将在肺大细胞神经内分泌癌中进行斯鲁利单抗联合化疗疗效和安全性的探索，期望能够为改善这部分患者的疗效带来新的选择。
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